PMN彈性硬蛋白酶抑制劑的作用

既然多形核白細(xì)胞（PMN）彈性硬蛋白酶在休克相關(guān)的器官和止血功能衰竭中起重要作用，因此，許多研究者認(rèn)為彈性硬蛋白酶抑制劑可作為針對(duì)急性炎癥時(shí)蛋白水解誘導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制的有效治療手段。

1、FR134043

Fujie等研究了彈性硬蛋白酶抑制劑FR134043對(duì)PMN彈性硬蛋白酶的釋放及其在急性炎癥過(guò)程中的組織損傷的作用。PMN彈性硬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)成分并與炎癥狀態(tài)下的組織損傷有關(guān)。FR134043能明顯抑制彈性硬蛋白酶的活性。氣管內(nèi)給予FR134043能抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的酶，但僅能抑制52%的酶。

2、ONO-5046

Haga等研究發(fā)現(xiàn)，PMN彈性硬蛋白酶抑制劑ONO-5046.Na能減少內(nèi)毒素刺激下人類單核細(xì)胞產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)。他們研究了體外無(wú)PMN的系統(tǒng)中ONO-5046.Na對(duì)前炎癥介質(zhì)的作用。實(shí)驗(yàn)中前炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的測(cè)定是通過(guò)測(cè)量培養(yǎng)上清液中細(xì)胞因子的水平進(jìn)行的。研究發(fā)現(xiàn)，ONO-5046.Na 在10-9至10-7mol/L水平之間能顯著抑制IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，10-9至10-4mol/L水平之間的ONO-5046.Na能顯著抑制TNF-α的產(chǎn)生。這些結(jié)果提示，臨床可達(dá)到濃度的ONO-5046.Na能抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，此藥物可作為炎癥組織破壞時(shí)PMN和單核細(xì)胞的雙重抑制劑。

Kudoh等發(fā)現(xiàn)，ONO-5046能減弱內(nèi)毒素血癥時(shí)肝臟線粒體的功能障礙。ONO-5046與肝臟線粒體氧化磷酸化的作用有劑量相關(guān)性。用30mg/（kg·h）劑量的ONO-5046能使內(nèi)毒素引起的下降的平均動(dòng)脈壓提高。他們認(rèn)為，ONO-5046能減輕內(nèi)毒素引起的肝臟線粒體功能障礙可能與增加肝臟血流有關(guān)。

3、彈性硬蛋白酶抑制劑作為敗血癥及MOF的治療手段

Yamano等研究了PAF受體拮抗劑和PMN彈性硬蛋白酶抑制劑對(duì)蛙皮縮膽囊肽（cerulein）和內(nèi)毒素引起的鼠的MOF的保護(hù)作用。他們?cè)谕芷たs膽囊肽誘導(dǎo)的胰腺炎鼠的腹腔內(nèi)注射30mg/kg的內(nèi)毒素，制造MOF模型，發(fā)現(xiàn)：有或無(wú)胰腺炎的鼠內(nèi)毒素的量和死亡率之間呈正相關(guān);無(wú)胰腺炎鼠的內(nèi)毒素致死劑量是30mg/kg。PAF受體拮抗劑和PMN彈性硬蛋白酶抑制劑能降低MOF鼠的死亡率，提示PAF和彈性硬蛋白酶在MOF的發(fā)生中起重要作用。實(shí)驗(yàn)鼠的研究結(jié)果與MOF患者一致，因此，PAF受體拮抗劑和PMN彈性蛋白酶抑制劑可能可作為一種治療手段應(yīng)用于臨床。

4、在實(shí)驗(yàn)性敗血癥/內(nèi)毒素休克中抑制PMN彈性硬蛋白酶

對(duì)于幼豬大腸桿菌感染敗血癥的初步研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性地給予相對(duì)特異性的重組彈性硬蛋白酶抑制劑eglin c可導(dǎo)致AT-Ⅲ和其他血漿蛋白質(zhì)消耗的顯著減少，同時(shí)肺組織間隙水腫明顯減輕。Siebeck等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，eglin c尚能減輕大腸桿菌感染敗血癥豬的低血壓和高毛細(xì)血管通透性。在此研究中發(fā)現(xiàn)，給入eglin c后，彈性硬蛋白酶-PMN細(xì)胞蛋白酶抑制劑（LNP1）復(fù)合物在血漿中的水平明顯降低，提示外源性的彈性硬蛋白酶抑制劑與粒細(xì)胞來(lái)源的血漿蛋白酶拮抗劑（LNP1）之間的快速競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制。eglin c引起的快速競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制比內(nèi)源性的抑制劑能更有效地抑制釋放的彈性硬蛋白酶的蛋白水解活性。

另外，Siebeck和Hoffmann等研究發(fā)現(xiàn)，除了eglin c，凝血酶特異性抑制劑水蛭素（另一種重組的抑制劑）也能顯著增加內(nèi)毒素休克的生存率。預(yù)防性地給予水蛭素能減少內(nèi)毒素休克動(dòng)物的纖維蛋白原的消耗、纖維蛋白單體的產(chǎn)生，肺血管收縮的發(fā)生以及PMN成分的釋放。其炎癥過(guò)程可能主要是通過(guò)釋放巨噬細(xì)胞蛋白酶和反應(yīng)性的氧代謝產(chǎn)物而維持的。