內(nèi)源性TNF-α介導(dǎo)內(nèi)毒素的生物學(xué)作用及病理生理過程

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是具有廣泛生物學(xué)活性的多肽介質(zhì)，因它最早是在形容自發(fā)性腫瘤消退現(xiàn)象時(shí)而被命名的。TNF-α一方面參與機(jī)體的免疫防御機(jī)能，作用于外來致病因子，殺滅外來入侵者。另一方面參與介導(dǎo)休克、炎癥反應(yīng)、組織損傷及多器官功能衰竭等病理過程。近年來的研究表明，內(nèi)源性TNF-α能介導(dǎo)內(nèi)毒素的許多生物學(xué)作用及病理生理過程，在內(nèi)毒素所致肝損害過程中起重要的促炎介質(zhì)作用。

TNF-α為相對(duì)分子質(zhì)量為17000的多肽。人TNF-α由157個(gè)氨基酸殘基組成，不含糖基，而鼠TNF-α為156個(gè)氨基酸殘基，含有唾液酸或氨基半乳糖。人與鼠TNF-α的氨基酸順序有79%的同源性，人TNF-α的基因是位于第6對(duì)染色體的主要組織相容性復(fù)合體。TNF-α具有疏水性，等電點(diǎn)為4.7～~5.3，對(duì)某些蛋白質(zhì)敏感，其活性形式為相對(duì)分子質(zhì)量為55000的三聚體。

巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞是產(chǎn)生TNF-α的主要細(xì)胞，其他細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等受刺激后也可合成釋放少量TNF-α。肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞為體內(nèi)最大的固定巨噬細(xì)胞池，是產(chǎn)生TNF-α的最主要部位。內(nèi)毒素刺激肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞后，可產(chǎn)生大量的TNF-a，γ-干擾素可增加內(nèi)毒素誘導(dǎo)的TNF-α釋放，其他細(xì)胞因子對(duì)巨噬細(xì)胞也有正反饋?zhàn)饔?，使其產(chǎn)生更多的TNF-α。因此一旦TNF-α產(chǎn)生，就有放大作用。前列腺素E2和地塞米松則抑制TNF-α的產(chǎn)生，而TNF-α又可誘導(dǎo)肝巨噬細(xì)胞合成釋放前列腺素E2而形成反饋抑制，這對(duì)TNF-α的合成具有重要的調(diào)控作用。

內(nèi)毒素是TNF-α產(chǎn)生強(qiáng)力的誘導(dǎo)劑，內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞CD14受體上，再經(jīng)Toll樣受體家族，使細(xì)胞內(nèi)TNF-α基因轉(zhuǎn)錄迅速增加，致使TNF-α的mRNA含量及TNF-α的釋放顯著增加。給人或哺乳動(dòng)物注入小劑量內(nèi)毒素約30min后血中都可測(cè)出TNF-α，在1~2h內(nèi)，其TNF-α水平達(dá)到峰值，此后開始下降，實(shí)驗(yàn)5h后降至基線水平。作者對(duì)慢性肝病患者血清內(nèi)毒素及TNF-α水平檢測(cè)的結(jié)果表明，內(nèi)毒素水平與TNF-α水平呈正相關(guān)，用乳果糖治療后，內(nèi)毒素水平下降，TNF-α濃度也隨之下降，說明肝病患者TNF-α的產(chǎn)生與內(nèi)毒素血癥有關(guān)，也就是說，肝病患者體內(nèi)細(xì)胞因子的變化是由于內(nèi)毒素血癥所致的。TNF-α的半衰期約為5~10min，體內(nèi)示蹤實(shí)驗(yàn)表明TNF-α主要分布于肝臟，其次為皮膚、胃腸道和腎，提示肝臟富含TNF-α受體。

TNF-α可通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌發(fā)揮生物學(xué)作用，但TNF-α介導(dǎo)的組織病理生理效應(yīng)可能主要取決于特定組織的旁分泌和自分泌作用。