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蛋白激酶C對蛋白質(zhì)合成的誘導(dǎo)作用

發(fā)布時(shí)間: 2023-05-18  點(diǎn)擊次數(shù): 475次

內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞中蛋白激酶C的活化,與新的蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)以及細(xì)胞因子和類二十烷酸的合成有關(guān)。已有越來越多的證據(jù)表明這些內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的系列反應(yīng)存在互相聯(lián)系。在RAW264.7細(xì)胞系中,脂質(zhì)A可激活蛋白激酶CPMA是蛋白激酶C的一種強(qiáng)有力的激活劑,可使內(nèi)毒素刺激下的鼠腹腔巨噬細(xì)胞能顯示出相似的但不全相同的蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)。內(nèi)毒素可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中數(shù)種蛋白的十四烷化反應(yīng),其中兩種是蛋白激酶C的底物。

5.18鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白對巨噬細(xì)胞的活化作用.png

以蛋白激酶C的激活物PMA刺激鼠腹腔巨噬細(xì)胞和人類內(nèi)皮細(xì)胞能誘導(dǎo)其產(chǎn)生前列腺素。若以星形孢菌素或氨磺酰異喹啉H7抑制蛋白激酶C則可抑制內(nèi)毒素刺激下的類二十烷酸的合成。因此,蛋白激酶C的活化似乎在內(nèi)毒素刺激的花生四烯酸代謝中起一定的作用。

然而,蛋白激酶C在內(nèi)毒素刺激的花生四烯酸代謝中的確切作用并未闡明,只是推測包含蛋白質(zhì)的十四?;?、PLA2的活化和再?;囊种茙讉€(gè)環(huán)節(jié)。已知蛋白激酶C的活化與十四酰富丙氨酸激酶C底物蛋白(MARCKS)的十四?;?、轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化過程相連結(jié)。內(nèi)毒素使MARCKSmRNA合成增加。1988年,Aderem等發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素和PMA兩者都誘導(dǎo)鼠腹腔巨噬細(xì)胞的相對分子質(zhì)量為68000的蛋白質(zhì)的十四酰化和磷酸化,以后確認(rèn)這種蛋白質(zhì)即為MARCKS

在對內(nèi)毒素?zé)o反應(yīng)的C3H/Hej小鼠的巨噬細(xì)胞中,盡管MARCKS的數(shù)量與內(nèi)毒素敏感性小鼠C3H/HeN一樣,但它既不被十四酰化也不發(fā)生磷酸化。這種大鼠對內(nèi)毒素刺激的類二十烷酸的合成具有抵抗性。

蛋白激酶C的多種激活物會造成?;o酶A/溶血磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶的抑制,對于花生四烯酸摻入細(xì)胞膜磷脂也有抑制作用。資料也顯示,PLA2的活化是通過激活蛋白激酶C而達(dá)到的。盡管蛋白激酶C的激活會增加花生四烯酸合成類二十烷酸的供應(yīng)量,但并不能單獨(dú)以這一機(jī)制解釋。Geisel等的研究使用了放線菌素D以抑制轉(zhuǎn)錄,結(jié)果使PMA誘導(dǎo)的類二十烷酸合成減少,提示新合成的蛋白質(zhì)參與其中。

在家鼠腹膜巨噬細(xì)胞中,內(nèi)毒素對類二十烷酸合成的刺激需經(jīng)過2h的延滯期方能達(dá)到高峰。如此緩慢的蛋白質(zhì)合成的激活提示蛋白質(zhì)的從頭合成過程的存在。反之,鈣離子載體A23-187GTP-γ-s 只需1530min即可最-大-程-度地激活類二十烷酸的合成。目前已經(jīng)知道內(nèi)毒素誘導(dǎo)的類二十烷酸合成依賴于在轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)水平合成調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)。證據(jù)為,即使以內(nèi)毒素誘導(dǎo)1h后,放線菌素D和放-線-菌-酮兩種抑制劑仍會產(chǎn)生明顯的抑制作用。與此不同的是,鈣離子載體A23-187對血栓烷B合成的刺激作用并未明顯受抑。

內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中蛋白質(zhì)的從頭合成與蛋白激酶C的激活密切相關(guān)。內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中的基因表達(dá)與蛋白激酶C激活后的基因表達(dá)相類似。評價(jià)星形孢菌素抑制蛋白激酶C的效果時(shí),是通過觀察它在對蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生抑制的時(shí)間段內(nèi)的作用而進(jìn)行的。

星形孢菌素除了在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平產(chǎn)生抑制作用外,它也可以抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血栓烷合成,即使鼠巨噬細(xì)胞與內(nèi)毒素共同孵育后1h仍能起作用。

上述結(jié)果表明,內(nèi)毒素對于花生四烯酸代謝的誘導(dǎo),既作用于蛋白激酶的活化的過程,也作用于蛋白質(zhì)的從頭合成過程。這種情況下,就需深入研究內(nèi)毒素刺激蛋白激酶的活化和蛋白質(zhì)合成的機(jī)制的作用點(diǎn)。推測蛋白激酶C可能是通過對組蛋白的磷酸化和(或)拓?fù)涿涪蚧钚缘恼{(diào)節(jié)來調(diào)控蛋白質(zhì)的合成的。上述兩個(gè)過程均參與蛋白質(zhì)合成的轉(zhuǎn)錄。內(nèi)毒素能刺激多種癌基因,刺激細(xì)胞因子mRNA的轉(zhuǎn)錄,還能誘導(dǎo)目前為止其功能尚未闡明的其他6種基因的轉(zhuǎn)錄。

蛋白激酶C通過在各種細(xì)胞中表達(dá)細(xì)胞因子來體現(xiàn)其中介作用。在人類單核細(xì)胞中,蛋白激酶C與血小板活化因子和腫瘤壞死因子相關(guān)聯(lián);在鼠巨噬細(xì)胞中則與白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α相聯(lián)系;在成纖維細(xì)胞則與白細(xì)胞介素-1相關(guān)。

目前有證據(jù)表明,環(huán)氧化酶的表達(dá)也是通過蛋白激酶C達(dá)到的,這種對環(huán)氧化酶的蛋白質(zhì)從頭合成過程的調(diào)節(jié)作用在人體內(nèi)皮細(xì)胞、培養(yǎng)的大鼠腸系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中均獲得證實(shí)。FuMasferrer等分別闡明,在人體單核細(xì)胞和鼠巨噬細(xì)胞中,地塞米松可通過抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶合成而發(fā)揮其藥理作用。上述資料表明,環(huán)氧化酶及其同工酶的蛋白質(zhì)從頭合成是把蛋白激酶C的活化與類二十烷酸合成連接起來的機(jī)制。

在內(nèi)毒素刺激下,其他能增加類二十烷酸合成的蛋白質(zhì)包括PLA2、磷脂酶活化蛋白和G蛋白。它們中有些蛋白質(zhì)通過調(diào)節(jié)PLA2活力和(或)G蛋白來調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的花生四烯酸代謝。在培養(yǎng)的鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中,內(nèi)毒素能誘導(dǎo)PLA2合成。在鼠腹膜巨噬細(xì)胞,腫瘤壞死因子可促使峰毒肽樣的磷酸酯酶激活蛋白的合成。

因此,內(nèi)毒素直接或間接地刺激G蛋白的功能,繼而通過它激活蛋白激酶C,隨之刺激Px蛋白的合成、轉(zhuǎn)錄和翻譯。由于在類二十烷酸的合成中PLA2的活化是限速步驟,因此磷酸酯酶的調(diào)節(jié)對于其可能為內(nèi)毒素所干擾的許多生化和細(xì)胞內(nèi)過程是必-不-可-少的。


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